“Candidatos vacunales cubanos: Ensayos clínicos e intervenciones”(+ Video).

María Elena Soto, jefa del Departamento de Atención Primaria de Salud del Minsap, recordó que desde mayo se inició la intervención sanitaria en grupos y territorios de riesgo, primero en trabajadores de la salud en La Habana y luego en el resto del país, con ambos candidatos vacunales. 

El 4 de junio comenzó el estudio de intervención en trabajadores de la salud convalecientes de la COVID-19 en la capital y se extendió a Matanzas el día 8. “Este es un grupo de riesgo sensible, por la posibilidad de enfermar al tener un contacto estrecho con pacientes y sospechosos”.

Esta intervención se realiza con el candidato Soberana Plus, y persigue incrementar los niveles de inmunidad de estos trabajadores, que fueron pacientes en un momento, explicó la funcionaria.

La intervención sanitaria en grupos y territorios de riesgo, a nivel poblacional, comenzó el 12 de mayo, específicamente en Regla, Habana del Este, San Miguel y Guanabacoa, donde ya se aplicó la segunda dosis y se encuentra en curso la tercera, desde el 9 de junio.

Posteriormente, se incorporaron los municipios de Boyeros, Arroyo Naranjo y Cotorro, el 29 de mayo. Estos también se encuentran en la aplicación de su segunda dosis, desde el 12 de junio.

También comenzó el proceso en La Habana Vieja (14 de junio), Centro Habana (15 de junio), y Cerro (16 de junio).

En lo que queda de junio, se iniciará la intervención en el resto de los municipios habaneros (Plaza de la Revolución, Playa, La Lisa y Diez de Octubre) con la población prevista a vacunar, las personas a partir de 19 años.

“Es un proceso complejo que está teniendo resultados y ha sido muy bien acogido, en primer lugar, por la población cubana, con indicios de resultados muy favorables. Esta intervención ha tenido su sustrato en los escenarios de la atención primaria de salud, por lo que el proceso tiene que ver mucho con la organización y funcionamiento del programa del médico de la familia, creado por Fidel en 1984.

“Precisamente, el hecho de hacerlo en la atención primaria ha posibilitado que se utilicen fundamentalmente los consultorios del médico y la enfermera de familia, que han pasado, gran parte de ellos, por un proceso de reparación y de mejoras. También se han usado otros locales, como escuelas, centros de trabajo y otros que han sido certificados previamente.

“Es un proceso complejo porque intervienen muchas personas e instituciones. Solo así se ha podido lograr. Es uno de los procesos más complejos que ha emprendido el sistema nacional de salud pública desde su creación”, destacó Soto.

“Poder desarrollarlo en las condiciones socioeconómicas actuales tiene que ver, en primer lugar, con una altísima voluntad política de la dirección del país, la organización de Salud pública y todas las entidades de BioCubaFarma, la participación activa de todas las estructuras de gobierno a nivel provincial y municipal y de las organizaciones de masas, así como la población, tanto en la adecuación de los vacunatorios como a la hora de poner sus brazos”, añadió.

Otras provincias también participan en esta intervención sanitaria. El 17 de mayo comenzó en el municipio especial Isla de la Juventud, donde ya está prácticamente culminando la aplicación de la tercera dosis. 

“El 31 de mayo comenzamos en Santiago de Cuba, en cuatro municipios (Songo-La Maya, San Luis, Contramaestre y Palma), y el 10 de junio en la cabecera de esa provincia. Ya se encuentra aplicando la segunda dosis, con una participación muy activa de los santiagueros y un sistema organizativo que ha permitido avanzar.

“La intervención allí se ha desarrollado en un ambiente propio de los santiagueros, con gran participación desde la etapa organizativa hasta la vacunación. Personas muy agradecidas y con mucha esperanza. Hay que tener en cuenta que se lleva a cabo este proceso, pero, a la vez, hay que mantener el cumplimiento de las medidas”, señaló.

Igualmente, el 31 de mayo comenzó la intervención sanitaria en Matanzas, donde están involucrados el municipio cabecera, Colón y Cárdenas, los cuales también se encuentran ya en la aplicación de la segunda dosis.

“Todo esto ha permitido que al cierre del día de este miércoles, 16 de junio, más de dos millones de personas hayan recibido el candidato vacunal en primera dosis. De ellas, más de 1 200 000 con una segunda dosis, y más de 730 000 con tres dosis, es decir, el esquema completo.

“En el país, al cierre de este miércoles, se han aplicado más de cuatro millones de dosis a la población cubana. No es suficiente todavía para lo que queremos, pero realmente es una cifra importante que habla del esfuerzo que se viene haciendo en esta intervención sanitaria, con alrededor de un mes en desarrollo”, afirmó.

Apuntó que, para los trabajadores de la salud, de manera general, ha sido un altísimo compromiso y han tenido un rol protagónico los médicos y las enfermeras de la familia, quienes han sido los responsables de los sitios clínicos.

“Pero no solo ellos, otros médicos y enfermeras, las direcciones de policlínico y de los municipios, los estudiantes de Ciencias Médicas, estomatólogos, tecnólogos y otros profesionales del sector han tenido un papel importantísimo.

“Todas estas personas fueron previamente capacitadas, certificadas y habilitadas, tanto en los aspectos organizativos y en buenas prácticas clínicas, como en las técnicas para la aplicación del producto y en el manejo de posibles eventos adversos.

“El sistema se tensa porque hay que continuar manteniendo la asistencia médica y el programa materno infantil, y atendiendo a todos los diferentes grupos etarios. Pero para eso el sistema se preparó. Se ha mantenido toda la asistencia conjuntamente con el proceso de la intervención sanitaria”.

La Dra. Miladys Limonta Fernández, coordinadora de los proyectos de los candidatos vacunales del CIGB, comenzó su intervención en la Mesa Redonda refiriéndose al trabajo de aseguramiento de varias instituciones para garantizar la producción de millones de dosis de los candidatos vacunales cubanos, que serán distribuidas en La Habana y el resto del país.

Para ello partió de la explicación de la composición de Abdala.

Este candidato vacunal, diseñado por el CIGB, “está compuesto por el ingrediente farmacéutico activo, que es el RBD (dominio de unión al receptor, por sus siglas en inglés), el cual es coadyuvado a la formulación con hidróxido de aluminio y otros componentes”.

Comentó que previamente se hicieron estudios con varias especies de animales, los cuales permitieron estudiar la toxicidad varias veces, bajo el cumplimiento de las buenas prácticas establecidas por las organizaciones sanitarias internacionales, que señalan que hay que aplicar de siete a 11 veces la dosis del candidato en diferentes especies para estudiar cómo se comporta, si existe toxicidad, y poder prever su comportamiento en seres humanos. 

Esa información se complementa con los estudios clínicos.

Respecto a la vacunación pediátrica, aseguró que antes se deben hacer estudios en los animales jóvenes que demuestren cómo se comporta la toxicidad. “Son ensayos que hay que hacer, al igual que con las embarazadas. Esto explica la racionalidad del desarrollo de un candidato vacunal, que en tiempos normales tardaría alrededor de 10 años”, apuntó.

Con relación al desarrollo clínico del candidato vacunal Abdala, la especialista precisó que el 7 de diciembre comenzó el estudio clínico fase I con 132 sujetos de entre 19 y 54 años. Ahí se estudió la seguridad y la inmunogenicidad.

“En el fase II (660 voluntarios), ampliamos hasta los 80 años, una vez que se demostraron los datos de seguridad del candidato vacunal. En el fase III (48 290 voluntarios), en el que nos encontramos actualmente, se estudió, además de la seguridad y la inmunogenicidad, la eficacia.

“Estos estudios se realizaron de forma aleatoria, a doble ciegas, siempre con un comparador con placebo, de manera tal que permitan hacer una valoración integral de, por ejemplo, en el caso de la seguridad, cómo se comportan las reacciones adversas”.

La coordinadora de los proyectos de los candidatos vacunales del CIGB subrayó que los estudios clínicos fase I y fase II mostraron la seguridad de Abdala, un elemento fundamental para realizar la intervención.

Precisó que desde la etapa temprana, desde el estudio fase I, se estudiaron dos dosis (25 y 50 microgramos), “para ver cómo se comportaba el candidato. Los resultados de inmunogenicidad tanto en fase I como en fase II mostraron que la media geométrica de los anticuerpos que desarrollaron los sujetos vacunados con 25 y 50 microgramos fue superior al panel de convalecientes”.

En cuanto a la calidad de los anticuerpos, la especialista dijo que se demostró que fue buena, con mayor homogeneidad para los vacunados con la dosis de 50 microgramos. “Es por eso que decidimos avanzar al estudio fase III con la dosis de 50 microgramos”.

Destacó la importancia para el CIGB de adquirir el kit de la compañía Roche, donde se utiliza el material de referencia de la OMS.

Era vital tener ese material de referencia de la OMS para la validación de los resultados que obteníamos, porque hasta ese momento las técnicas analíticas a partir de las cuales se evaluaban los candidatos vacunales eran las creadas en el Centro de Inmunoensayo ‒donde se ha hecho un esfuerzo mancomunado con el Centro de Inmunología Molecular para desarrollar en muy corto tiempo esas técnicas analíticas‒, pero siempre, al exponer los resultados, se necesita un material de referencia.

“En este caso, el kit de Roche tiene ese material de referencia”, precisó.

Al analizar los resultados obtenidos con el kit de la compañía Roche, respecto a la respuesta de anticuerpos anti-RBD, se apreció que existe una correlación directa entre estos y los obtenidos con las técnicas analíticas creadas en el Centro de Inmunoensayo y, además, con los ensayos en vivo.

La experta comentó que el 1 de mayo se concluyó el esquema de inmunización en el estudio clínico fase III, en el cual se involucraron 48 290 sujetos. “En el desarrollo clínico de Abdala tenemos que reconocer a todas las personas que participaron, pero, en especial a los placebos, por el altruismo y la contribución demostrada en cada una de las fases”.

Tras concluir el esquema de inmunización, se comenzó a detectar a los sujetos vacunados que tuvieron PCR positivos, quienes tuvieron una atención diferenciada para velar por los síntomas que desarrollan con la enfermedad.

“Todo eso fue escrito en las historias clínicas, que han sido analizadas para revisar la sintomatología y la objetividad de esa sintomatología referida por los pacientes, entre otros elementos. Luego de eso, se procede al análisis de los datos, que se hace a ciegas (no se sabe si los sujetos recibieron placebo o vacuna). Solo se les sigue. Ese manejo de datos es revisado y certificado por la autoridad reguladora, que observa que se hayan cumplido las buenas prácticas clínicas. Es un proceso complejo, que puede tardar meses, pero lo estamos haciendo con esfuerzo y eficiencia”.

Entre el 21 y el 25 de junio se realizará la apertura de los códigos del ensayo del candidato vacunal Abdala, en la zona oriental del país. Luego, 48 horas después, se informará a los sujetos quién fue placebo y quién fue vacunado, y se procederá a la vacunación de quienes no recibieron el inmunógeno.

“Ya el producto para quienes recibieron placebo está allá, cada uno de los policlínicos va a tener una diferenciada para estas personas, y van a ser vacunadas finalmente. Han sido muy disciplinadas, el resultado que tengamos va a ser gracias a la participación de todos, incluidos quienes recibieron placebo”.

Entonces se pasará al anuncio de la eficacia del candidato vacunal, tras lo cual se estará más cerca del autorizo de uso en emergencia. “Es donde viene todo lo que acompaña al candidato vacunal, el desarrollo clínico y también de la producción”.

Respecto a la producción, precisó que en las instalaciones del CIGB se hizo el escalado productivo a 3 000 litros y, además, se hizo el escalado de la formulación en Laboratorios Aica.

“Empezamos con monodosis, como en el estudio fase I, y hoy, durante la intervención sanitaria, a partir de los escalado hechos, trabajamos con multidosis (10 dosis por vial), gracias al esfuerzo de todo el sistema productivo, donde se destacan los compañeros de control de calidad, de producción del ingrediente farmacéutico activo de Aica, así como los de Emcomed, que es la cadena de distribución para todo el país desde la salida de producción a los vacunatorios, con todas las condiciones requeridas, elementos importantes para la certificación de la vacuna”, destacó la coordinadora de los proyectos de los candidatos vacunales del CIGB .

Subrayó que como parte del desarrollo clínico de Abdala, se aprobó un estudio en población de riesgo dentro del personal de salud y de BioCubaFarma, y todo este proceso ha permitido que en La Habana se realice la intervención sanitaria.

Igualmente, informó que la entidad reguladora cubana evalúa la aprobación del estudio clínico con Mambisa fase I-II en convalecientes, para que, además de los candidatos vacunales que son administrados por vía intramuscular, estos pacientes tengan accesible la vía nasal, lo cual pudiera constituir una ventaja pues explora la vía mucosal para la inmunidad y sirve a aquellos que tienen temor al pinchazo o sufren reacciones.

También se está esperando la autorización del estudio clínico Ismaelillo, ensayo fase I/II aleatorizado, de grupos paralelos, para la evaluación de la seguridad e inmunogenicidad del candidato vacunal Abdala en niños y adolescentes.

“Primero evaluaremos de 18 a 12 años, hacemos un desescalado, evaluamos seguridad en la primera semana, y luego pasamos a estudiar de 12 hasta tres años; igual realizaremos el esquema corto, pero sí vamos a estudiar dos dosis, porque es probable que el sistema inmune del nicho pediátrico requiera menor cantidad de proteína, de inmunógeno, para levantar una respuesta de anticuerpos”.

Precisó que el estudio Ismaelillo se realizará en Camagüey, provincia con gran historia en los estudios clínicos de otros inmunógenos y con condiciones en sus vacunatorios. “Esta propuesta ya está presentada al Cecmed y aprobada por el comité de ética de Camagüey y en esta semana debe ser aprobado por el comité de ética del IPK. Esperamos que la entidad reguladora nos informe”.

Limonta Fernández hizo un llamado al pueblo a acompañar a los científicos en todos estos proyectos. “Son importantes la disciplina, el rigor, para que los candidatos vacunales sean eficaces y podamos regresar a la vida que teníamos antes de la pandemia. De nada va a valer el sacrificio de médicos y personal científico si no nos acompaña el pueblo de Cuba”.

Al intervenir en la Mesa Redonda, la Dra. Meiby de la Caridad Rodríguez Gonzalez, directora de Investigaciones Clínicas y Evaluación de Impacto del Instituto Finlay de Vacunas (IFV), destacó la connotación que tiene para esa institución llegar a evaluar los candidatos vacunales en edades pediátricas.

“Esa es nuestra razón de ser. Hace más de 30 años que estamos evaluando las vacunas en estas edades. Es motivo de orgullo para nosotros haber llegado a este momento”.

De las vacunas que tiene el Programa Nacional de Inmunización, muchas son producidas por el IFV. “Nosotros tenemos una experiencia en el desarrollo de vacunas preventivas y, fundamentalmente, son para este grupo etario”.

Recordó que el último ensayo clínico que estaba desarrollando el IFV, y que la COVID-19 interrumpió, es el fase II con el candidato vacunal antineumocócico QuimiBio (conjugado también con toxoide tetánico, como Soberana). “Es decir, tenemos una plataforma conocida con vacunas de subunidades con esta conjugación con otras proteínas”.

El ensayo del candidato vacunal antineumocócico ya estaba en fase II y se estaba desarrollando en lactantes. En Cienfuegos, por ejemplo, se había desarrollado un estudio de intervención en niños de uno a cinco años. “De ahí que no sea nuevo que encontremos a los padres formando parte de un listado con sus hijos, expresando su voluntariedad para participar en ensayos clínicos; de encontrarnos con un equipo de investigación ya preparado en realizar estas acciones con los más pequeños. Sinceramente, no es nada nuevo para nosotros ni para la población tampoco. Y pueden dar fe de ello las familias de las provincias que han participado en estos estudios en Cuba, entre ellas Cienfuegos y Camagüey”.

Finalmente ‒dijo la especialista‒ llegó Soberana a esta etapa de evaluación del candidato vacunal en edades pediátricas. 

El 10 de junio se inició ese proceso, tras la aprobación correspondiente por parte de la autoridad regulatoria del país. “Es un proceso caracterizado por el rigor con que ha transcurrido, conforme a las disposiciones sanitarias en la nación. Ese rigor distingue asimismo a los estudios con todos los candidatos vacunales cubanos. Llegamos así a las edades pediátricas. Esos son nuestros tesoros, y, por tanto, el rigor es mucho mayor.

“El rigor se expresó desde el primer momento, habíamos tenido varios encuentros con el Cecmed, hasta que llegó el autorizo. El primer día de vacunación ya tuvimos la presencia allí de la autoridad regulatoria. Algo que agradecemos, toda vez que ese acompañamiento da garantía de seguridad a los padres, a la población cubana, a los propios investigadores. Además, lo anterior permite corregir, de ser necesario, cualquier aspecto en el camino. Es muy importante que la autoridad regulatoria esté con nosotros”.

¿Cómo se ha desarrollado hasta el momento el ensayo clínico? ¿Cuál es su diseño? ¿En qué consiste? Sobre estas interrogantes, la experta del IFV recordó que el desarrollo clínico de este candidato vacunal ha sido esencialmente en la población adulta, como el resto de sus candidatos análogos en Cuba. “Y es que la población adulta ‒sobre todo la mayor de 60 años, la que más ha aportado a las formas graves, al número de fallecidos‒ es la que ha soportado el peso de la pandemia desde que comenzó”.

Al cierre del 16 de junio, el país acumulaba un total de 163 415 pacientes de COVID-19. Si bien al inicio de la enfermedad en Cuba, el de edades pediátricas era el grupo de menor incidencia, al culminar la jornada de este miércoles ya se reportaban 21 931 diagnosticados con el coronavirus en este segmento.

“Desde el primer caso pediátrico reportado el 21 de marzo de 2020, ha sido exponencial el aumento del número de casos en niños. La primera ola de contagios fue de 200 pacientes; la segunda ola sobrepasaba los 600 y ya hoy se alcanza la cifra señalada (21 931), el 13.4% de todos los diagnosticados en general en la Isla. De ese cúmulo global, 1 167 son menores de un año.

“No es solo la presentación del caso, porque las formas asintomáticas realmente han sido las más frecuentes en los niños. Sin embargo, se han registrado casos con elevadas cargas virales en niños pequeños, a nivel gastrointestinal se ve cómo hay una replicación del virus. Además, la forma de esta enfermedad inflamatoria sistémica que puede llegar al fallecimiento, y, por otra parte, la posibilidades de secuelas en los pequeños.

“Por eso, hoy tenemos razones suficientes para que haya llegado este momento en que evaluemos el candidato vacunal para poderlo extender a la población pediátrica, contar con mayor cobertura y disminuir la transmisibilidad”, explicó.

En relación con la voluntariedad para participar en el estudio, señaló que “desde que se anunció por primera vez que se iba a realizar un ensayo clínico, cuando aún no estaba prácticamente diseñado, pero ya en la estrategia lo teníamos concebido, empezaron los padres ‒e incluso los adolescentes‒ a incluirse en las listas. Es decir, empezaron las llamadas por teléfono, los correos, y se empezaron a enlistar”.

“Esto expresa el orgullo que tiene el pueblo de la ciencia cubana y la seguridad que tiene en sus candidatos vacunales. Pues el hecho de que se expresen voluntariamente enlistándose entre los sujetos del estudio, ya eso expresa seguridad. Ya son cientos de personas que han decidido sumarse a este estudio”, destacó.

En cuanto al diseño del ensayo clínico, señaló que es un fase I/II, y podrán participar niños y adolescentes aparentemente sanos. 

“En los primeros estudios, los criterios son muy rigurosos. Deben ser niños y adolescentes que no padezcan ninguna enfermedad, de ambos sexos, de tres a 18 años, de nacionalidad cubana. En la primera fase de ensayo clínico participan 50 voluntarios y se va a realizar de manera secuencial. El 10  de junio se emitió la autorización, los días 11 y 12 ya estábamos el reclutamiento de los voluntarios indicados y el 14 de junio se inició la vacunación”.

La directora de Investigaciones Clínicas y Evaluación de Impacto del IFV apuntó que este proceso conlleva un control riguroso: desde examen clínico, de laboratorio, PCR, test de embarazo en el caso de las niñas o adolescentes que menstrúan.

“Todo este ensayo está ocurriendo en el hospital pediátrico Juan Manuel Márquez, de La Habana, donde existe un equipo de investigación preparado, que ya ha participado en ensayos clínicos anteriores. Hay mucha experticia en este equipo, hace más de 12 años está trabajando con nosotros.

“El estudio es secuencial, porque se va a desescalar en edades: primero los mayores (adolescentes), y después de los siete días, cuando ya se tengan los elementos de seguridad, se emitirá un informe al Cecmed por el comité independiente de monitoreo de datos (es externo al promotor, emite el informe, lo entrega al Cecmed, y con ese autorizo se iniciaría con el grupo etario de tres a 11 años. Ello permitiría, asimismo, el paso a la fase II de los niños de 12 a 18 años, que ya fueron evaluados en esta primera etapa.

“Estamos evaluando con el mismo esquema de vacunación (0, 28 y 56 días): tres dosis separadas por 28 días, se administran por vía intramuscular, en el deltoides. Es una dosis de 0.5 mililitros. El esquema (dos dosis de Soberana 02 y la tercera con Soberana Plus) ya ha sido evaluado en miles de personas, en quienes se ha demostrado la seguridad e inmunogenicidad de nuestro candidato vacunal”, explicó.

Una vez que se cuente con el autorizo del Cecmed, se pasará a la fase II, que se desarrollará no solo en el hospital Juan Manuel Márquez (donde también continúa), sino en las áreas de salud: Playa, Marianao y La Lisa.

En esos municipios seleccionados inicialmente, los padres y adolescentes y niños tendrán la oportunidad de participar en este ensayo. En total, son 350 voluntarios.

“Estamos seguros de los resultados de nuestro candidato vacunal, por la plataforma sobre la cual lo estamos desarrollando”, recalcó.

Sobre el avance de los candidatos vacunales, afirmó que Soberana 02 ya ha pasado por las diferentes fases de ensayos clínicos. “Van a ser tres extracciones de sangre, una cuarta en el caso de quienes participen en la fase I porque, como el objetivo fundamental es la seguridad, necesitamos saber cómo desde el punto de vista de laboratorio hay un movimiento o no de los parámetros.

“Cuando el padre y el adolescente que da su consentimiento, entran al estudio, ya lo hacen conociendo cómo se desarrolla este con todas sus características, con todos los detalles. Es importante por eso, para que sepan todos los momentos en que deben acudir, las pruebas que se les van a realizar. Ha sido rigurosamente diseñado, y así mismo se está desarrollando”.

Soberana 02 ‒agregó‒ continúa con el ensayo clínico en fase III. En estos momentos se está haciendo el primer análisis intermedio después de la segunda dosis, para eficacia.

Además, Soberana Plus ya ha pasado por el fase I y fase II en convalecientes, y hoy se está administrando en intervención a los convalecientes, “porque la autoridad regulatoria ya aprobó esa intervención en convalecientes”.

Soberana Plus no solo ha sido evaluado como candidato dentro de los convalecientes, sino que es la tercera dosis dentro del esquema de Soberana 02. “Son miles de dosis las administradas ya con Soberana Plus, y los resultados son magníficos en cuanto a neutralización viral”.

“Nadie piense que Soberana 01 va a quedar en el olvido. Ya pasó por un fase I, con resultados muy buenos de seguridad, y en cuanto a inmunogenicidad, desde la fase I ya la vamos evaluando preliminarmente y los resultados son también muy buenos. Esto nos permite que podamos pensar en un desarrollo estratégico con este candidato, y vamos a continuar una fase II de ensayos clínicos. Nos permitirá contar con otro candidato con una tecnología diferente, nos ayuda desde el punto de vista tecnológico y productivo”, precisó.

Con Soberana 01, se mantiene el ensayo clínico en Cienfuegos, Camagüey y Santiago de Cuba, “que han mostrado buenos resultados y tienen una experiencia inmensa en el desarrollo de candidatos vacunales”.

Al final de la Mesa Redonda, la jefa del Departamento de Atención Primaria de Salud del Minsap dijo que los candidatos vacunales van a contribuir en algún momento a cortar la transmisión, “pero no son por sí solos los que van a resolver este problema de salud tan serio que es la COVID-19.

“Es muy importante, dado la situación epidemiológica, intensificar el cumplimento de todas las medidas higiénico-sanitarias, tanto a nivel individual como colectivo.

“En aquellos lugares con la situación más compleja, cada vez se hace más imprescindible la restricción de movimientos, la disciplina y organización. Todo esto es fundamental para que, junto con la aplicación de los candidatos vacunales, podamos cortar la transmisión en el país. Entre todos, lo podemos lograr, y será una nueva victoria del pueblo cubano”, aseguró.