En un breve recorrido por el camino recorrido hasta hoy en el desarrollo de los proyectos cubanos de vacunas, Yury Valdés Balbín, director adjunto del Instituto Finlay de Vacunas, recordó que el punto de partida fue el 19 de mayo de 2020, en la reunión con el presidente Miguel Díaz-Canel, y poco después, en agosto, se anunciaba que América Latina tenía su primer candidato vacunal en fase clínica, con el inicio del primer ensayo clínico de Soberana 01, y en octubre sucedía lo mismo con Soberana 02.

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Posteriormente, en diciembre, comenzó la fase II de Soberana 02, a partir de evidencias presentadas a la autoridad regulatoria nacional. En febrero pasado llegó otro hito, la producción a escala con dos lotes a escala de 150 000 dosis.

“Eso es necesario para seguir hacia fases más avanzadas de estudios clínicos. Contábamos con la tecnología y éramos capaces de obtener a una escala productiva elevada dosis para comenzar estudios de mayor envergadura.

“El 8 de marzo empezamos los estudios de eficacia, con el ensayo fase III. En la primera fase de Soberana 02 contamos con 40 voluntarios, en la segunda fueron 900, con dos sitios clínicos, y en la tercera escalamos a otro nivel de complejidad”, señaló.

El objetivo de un ensayo fase III −explicó− es evaluar la eficacia, la protección que brinda la vacuna frente a la enfermedad, así como la seguridad e inmunogenicidad. En el caso del candidato vacunal profiláctico FINLAY-FR-2, en un esquema de dos dosis (0-28) y en otro de dos dosis con una dosis de refuerzo (0-28-[56-84]) para la población de 19 a 80 años de edad.

“En el ensayo fase I siempre hablamos de seguridad, con un sitio clínico y un número reducido de sujetos, muy controlados. Se demuestra la seguridad y en el fase II la variable fundamental es la inmunogenicidad, empezamos a evaluar los elementos inmunológicos, y a partir de esos resultados podemos enfrentar el fase III, que es un estudio de eficacia”.

Al referirse a la muestra poblacional que participa en el ensayo fase III, en ocho municipios de La Habana, y respondiendo a una pregunta frecuente sobre por qué esos municipios, precisó que los estudios clínicos “tienen un diseño técnico en el cual participan muchos especialistas y nada se decide al azar. Estos eran los ocho municipios que, cuando se hizo el análisis, en el momento de presentar el protocolo, tenían la epidemiología más compleja y otros elementos que fueron evaluados. 

“En aquel entonces hablábamos de que no íbamos a ser capaces de hacer un estudio de eficacia en Cuba, porque la cantidad de casos no alcanzaba para hacerlo. Y hubo que buscar alternativas en otros países. Es importante hacer este tipo de estudios en otras naciones para que las vacunas, con un desarrollo acelerado, se enfrenten a otras poblaciones”.

Sin embargo −añadió−, lo que ha sucedido luego en el país “nos ha dado la posibilidad de realizar el fase III en la capital. Lo que es negativo es número de casos, epidemiológicamente, ha sido un elemento importante en los ensayos”.

El fase III en ocho municipios ha incluido 44 010 sujetos (fueron 40 y 910 en los fase I y II), en 31 sitios clínicos (en comparación con uno en el fase I y dos en el fase II) y 48 puntos de vacunación.

“Cada uno de esos puntos de vacunación lleva un equipo de investigación, logística y toda una infraestructura. Un ensayo clínico de este tipo necesariamente incluye un mecanismo de gestión innovador. De esta magnitud, y en el contexto en que se realiza, no existen precedentes de ensayo clínico en Cuba.

“Una de nuestras capacidades ha sido prever las etapas. Desde que comenzamos el desarrollo clínico, sabíamos que este momento llegaría, y concebimos un sistema de gestión que nos permitiera manejar todos los ensayos clínicos en paralelo y con un mecanismo de gestión que nos permitiera hacerlos extensivos.

“Un ensayo clínico no es llegar, vacunarse y ya. Se llega tras la preparación de un grupo de condiciones, con un estándar regulatorio muy elevado”.

El centro coordinador de los ensayos clínicos mantiene estrechos vínculos con BioCubaFarma, el Minsap, la alta dirección del país, los Consejos de Defensa provinciales y municipales, con el fin de articular todas las decisiones que se toman alrededor de un ensayo clínico. “Es un proceso complejo, una gestión en tiempos de crisis que necesariamente demanda una lógica de organización”, apuntó el director adjunto del Instituto Finlay de Vacunas (IFV).

“En el ensayo clínico tenemos 12 procesos. Uno de ellos es la certificación de los vacunatorios, y son 48. Un vacunatorio no se parece al otro, tienen infraestructuras diferentes y están en localidades e instituciones distintas, pero todos tienen que cumplir un estándar.

“También hay procesos de capacitación, de inclusión; de manejo del producto, de distribución del producto a cargo de Encomed, que debe hacerlo con un estándar, manteniendo la cadena de frío y haciéndolo desde muy temprano. Además, de manera aleatorizada, porque este es un ensayo aleatorizado a doble ciega, todo está enmascarado: tuvo que haber un proceso de enmascaramiento del producto por actores que están fuera del ensayo. Realmente, gestionarlo lleva una alta complejidad”, dijo.

Otros procesos tienen que ver con la estrategia de comunicación dirigida a las comunidades, en la que se involucran activistas, líderes sociales y organizaciones de masas. Al ser aleatorizado el ensayo, los consultorios más cercanos al sitio de vacunación son los que entran, hay un grupo de componentes éticos y de rigor que se articulan.

“Hay que decir también que no todo siempre sale bien. No se puede decir que con los 44 010 sujetos todo ha sido excelente. Hay un proceso de mejora continua. Se van optimizando los procesos. Por ejemplo, el manejo de los casos es muy complejo en el ambiente de tensión.

“Y hay un seguimiento complejo. Cada uno de esos vacunados tiene una tarjeta que lo identifica para que siga un camino diferenciado, lo que genera complejidad y puede haber imprecisiones en el protocolo dentro del sistema de salud”.

La primera semana fueron vacunados 4 779 sujetos; la segunda, 12 788, y la tercera, 17 945. “El mecanismo se fue engrasando. la estrategia comenzó con un sitio piloto en cada municipio el primer día, fuimos optimizando los procesos y ya el 10 de marzo fuimos incorporando más sitios al proceso. En solo 19 días logramos completar la muestra de 44 010 sujetos.

“Es importante que sepamos la dimensión de esto. Hay ensayos clínicos de las vacunas que hoy existen en el mundo que pasaron dos y tres meses para completar sus muestras. Y nuestra muestra ha sido superior en número. Nadie ha llegado a estos niveles. Tiene que ver también con la incidencia de la enfermedad, porque la nuestra es inferior, pero el tamaño de la muestra implica un reto logístico”, destacó el directivo del IFV.

“Como el esquema de nosotros es 0-28 y luego una dosis de refuerzo, el objetivo era en 28 días lograr poner todas las primeras dosis. Fue un esfuerzo muy grande para lograrlo en 19 días, con un alto estándar y con una inspección del Cecmed durante 10 días, que tampoco tiene precedente en la historia, con un sistema de inspecciones sorpresivas, sin avisar, todo aleatorio.

“El 31 de marzo, ayer, al cerrar el periodo de inclusión, tuvimos un pequeño contacto con cada uno de los sitios. Y fue una fiesta para cada sitio. El agradecimiento fundamental es a nuestro pueblo, porque se logran vacunar 44 010 sujetos en 19 días, porque existe una voluntad en el pueblo de acompañar lo que estamos haciendo por la vida”.

Sobre el sujeto número 44 010, vacunado este miércoles, dijo que se eligió el municipio Diez de Octubre porque tenía la mayor muestra de vacunación y en 15 de sus 18 días vacunó al 100% de los sujetos. 

“Hay una diferencia en términos de evaluación. No es lo mismo manejar 900 que 44 010 sujetos. Hemos tenido que informatizar todo el estudio, uno de los elementos más complejos e innovadores que hemos tenido. Hoy Cuba cuenta con una base de datos de vacunados, desarrollada por GeoCuba.

“Pero con esa base de datos, por sí sola, tendríamos el inventario y no cómo evaluar la eficacia, el impacto en la enfermedad. La base de datos no lleva la enfermedad; entonces, tuvimos que articular esa base de datos de vacunados con los registros médicos del Minsap, que habla de la evolución, y los datos de todos los PCR. Las vacunas impactan en la enfermedad, pero también hay que evaluar cómo impactan en la transmisión. Usted puede no enfermar, pero estar infectado.

“Entonces, ¿cómo evaluamos la infección? Por los PCR. Hubo que anclar también la base de datos de los PCR, desarrollada por la empresa Datys. La interconexión entre esas tres bases de datos nos permiten hoy estar en una posición de evaluar las variables principales del ensayo. Y no solo con Soberana, sino con todos los candidatos vacunales cubanos”, apuntó

“Estos ensayos tienen que ser capaces de generar nuevas capacidades. Sin duda, nosotros seremos otros en capacidades de todo tipo cuando terminemos el desarrollo de nuestras vacunas”.

Explicó que cada día se realizan cierres de datos y cifras para continuar los procesos. “¿Por qué pudo Cuba hacer esto en 19 días? En primer lugar, por la integración de sus instituciones. No se trata de financiamiento, que sin dudas se están usando; no se trata de recursos. Se trata de valores y principios fundacionales y estructuras como el Minsap, BioCubaFarma y otras que trabajan juntas en función de la salud del pueblo. Es imposible hablar de cada una de estas instituciones, cuando lo que estamos haciendo es un esfuerzo de país.

“Segundo, por las capacidades creadas. Lo que nos ha diferenciado de otros lugares del mundo es que tenemos capacidades creadas. No se puede enfrentar la pandemia generando nuevas, tienen que existir. No sería posible sin el potencial humano, las ideas, el desarrollo farmacéutico, las capacidades productivas, los diseños de los ensayos por bioestadísticos y otras capacidades.

“En tercer lugar, había algo que le faltaba al ensayo clínico: el empuje que debe tener un ejercicio como este. Pensando en la sabiduría de Fidel, recurrimos a los jóvenes de tres universidades fundamentalmente: la de Ciencias Médicas, la Cujae, que hace hoy toda la captura de datos, y la Universidad de La Habana, que, además de formar parte del proyecto de Soberana 02, fue capaz de hacer algo que desde el Instituto Finlay no podíamos hacer, tener a alguien en cada sitio, porque nuestros trabajadores están en el desarrollo y producción de la vacuna.

“Cuando usted llega a un vacunatorio hoy, se encuentra no solo un potencial técnico y de salud de alto nivel, sino con los jóvenes con gran sentido de pertenencia que es capaz de movilizar y comprometer”.

Al concluir su intervención en la Mesa Redonda, el director adjunto del IFV hizo referencia a la canción de Buena Fe dedicada al candidato vacunal cubano.

“Apostamos por la educación, las capacidades y por el coraje. Nosotros somos consecuencia de nuestros antecesores, de la visión de Fidel y de nuestros fundadores. No hubiésemos podido hacer nada de esto si no hubiera sido también una voluntad política desde la máxima dirección del país hasta el último de  nuestros trabajadores”.

Al intervenir en el espacio televisivo, Ileana Sosa Testé, directora de Toxicología Experimental en el Centro Nacional para la Producción de Animales de Laboratorio (Cenpalab), afirmó que es una fortaleza para Cuba contar con una institución científica de este tipo.

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“Nuestro Comandante en Jefe avizoró la importancia de que existiera un centro como este, para el desarrollo de la industria médico-farmacéutica.

“Cenpalab tiene 132 hectáreas de extensión, muchos objetos de obra. Trabajamos con más de 13 especies de animales de laboratorio, más de 26 líneas de ratones, hámsteres, ratas, conejos, perros y primates de laboratorio. En los casi 40 años que cumple próximamente la institución, ha sido un reto para el país mantener los requerimientos y estándares regulatorios que tiene la producción de animales de laboratorio en el mundo”, dijo la especialista.

Al respecto, destacó que, del mismo modo en que se ha inspeccionado todo el sistema de producción de vacunas y ensayos clínicos, toda la parte preclínica (que precede a los ensayos clínicos en humanos) también es inspeccionada por los órganos reguladores de la sanidad animal, entre ellos el Centro Nacional de Sanidad Animal (Cenasa), por el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (Cencec) y el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (Cecmed).

“Todo tiene que estar protocolizado, escrito; tiene que haber un cumplimiento estricto  de buenas prácticas no clínicas, porque de lo que se demuestre que va a pasar a humano tiene que quedar toda la data primaria registrada, donde se demuestre que ese proceso es de esa manera.

“En tiempos de pandemia, la situación de emergencia permite hacer ensayos en animales prácticamente en paralelo; es decir, se avanza con la investigación en las fases de eficacia, inmunogenicidad, y llegamos a la fase de la toxicología. Cenpalab es el encargado de hacer la toxicología terminal, la que va prácticamente a registro sanitario, de los productos más importantes que tiene no solo BioCubaFarma, sino el país, para uso humano, veterinario o que van a ser aplicados en la agricultura”, explicó.

Sobre este punto, destacó que es un potencial creado y capacidades que se han potenciado a partir de este tipo de emergencia que ha surgido y añadió que “tenemos diseñado dónde montar un ensayo con todas las necesidades cubiertas en cuanto al cumplimiento de las buenas prácticas no clínicas, sirviendo a todo el polo científico cubano en lo que implica necesidades de animales de laboratorio”.

La especialista explicó que son varias las tareas del centro en la Dirección de Toxicología y Experimentación animal, especializada en servicios de:

• Toxicología regulatoria BPL no clínica, para productos de uso humano
• Farmacología preclínica para productos de uso humano
• Toxicología regulatoria de productos de uso agrícola y medioambientales
• Ensayos clínicos fases I, II y III para vacunas veterinarias
• Servicios especializados de los laboratorios de química analítica, patología y clínica

“Vamos acompañando en todas las fases del desarrollo de un producto. El desarrollo de un producto es desde dos a 12 años, incluso 15, y durante todo este tiempo acompañamos. En tiempo de pandemia hay otro ritmo, es una emergencia. No solo realizamos los estudios que nos solicitan, sino que colaboramos con otras instituciones. Participamos interrelacionadamente con los desarrolladores de procesos experimentales para cubrir algunos aspectos a los cuales no pueden llegar debido al gran número de ensayos montados”, precisó.

Aseguró que todos los bioterios del Cenpalab están revisados por las autoridades regulatorias. “Desarrollamos la toxicología preclínica en BioCubaFarma, y cumplimos con protocolos y procedimientos establecidos y estandarizados, que además son constantemente auditados.

“En el caso de Cenpalab, la toxicología que hacemos es de tercera parte, una fortaleza adicional, porque no estamos vinculados directamente a ningún producto final. No somos productores, sino que damos este servicio: recibimos el producto y evaluamos si es o no seguro, si es o no tóxico, si tiene o no tiene eficacia”.

La directora de Toxicología Experimental del Cenpalab aclaró que en ninguno de los casos de desarrollo de vacunas, estas se prueban directamente en primates.

“Para llegar a estos, tiene que haber necesariamente un paso anterior. Por ejemplo en el caso de las vacunas que se están probando, se están utilizando hámsteres, ratones Balb/c,  y en este caso la toxicología aguda se hace en ratas de laboratorio. Luego se vuelve a hacer la dosis repetida, con un alto nivel de volumen a suministrar, y luego es que se escala al primate como segunda especie. Son regulaciones establecidas por la OMS. Aunque las vacunas sean emergentes, hay que cumplir con todos los pasos.

“Es importante que todos los procesos transcurran a la par. En la mayoría de los casos, cuando ya se avanzó un poco en la clínica, se regresa atrás a revisar la data preclínica. De ahí que sea esencial que los datos de la preclínica estén disponibles y con la calidad requerida, porque los investigadores clínicos van necesitando en medio del proceso demostrar elementos que no se pueden demostrar en el humano y que implican ir necesariamente al modelo animal.

“Hemos trabajado todos los candidatos vacunales cubanos contra la COVID-19. En estos momentos, tenemos todo montado en primates y va a un buen ritmo. Para el mes de mayo debemos terminar toda la vacunación, que se realiza muy por encima de lo que se está haciendo en el humano. De este modo, terminamos los ensayos en primates. En el resto de los modelos animales, se ha cumplido todo lo establecido y las hipótesis que previeron nuestros científicos. Los ensayos van muy bien”.

Destacó que se han garantizado todos los modelos animales necesarios, “y este es un elemento fundamental porque a veces se necesitan muchos animales para montar varios estudios simultáneos. Cenpalab ha dado una respuesta importante. Tenemos una colonia de cuatro especies de primates, y el equipo de trabajadores que atiende a los primates del centro, si bien es pequeño, se ha crecido en estas circunstancias, apoyando todo el tiempo la investigación.

“Ha sido un reto para nosotros, para los equipos del CIGB, del Finlay, poder montar estos ensayos en primates. En medio de todos, estábamos terminando estudios con el Surfacén, montando estudios de Jusvinza, Nasalferón, el Itolizumab. Todos estos estudios al mismo tiempo implican un desafío, con estudios crónicos que llevan más de seis meses y más de 270 animales. Hemos abierto muchas capacidades, y podemos continuar ampliando las capacidades de ensayo”.

La directora de Toxicología Experimental del Cenpalab reconoció al equipo de 32 especialistas, con técnicos altamente especializados que han trabajado sin descanso durante este año de pandemia. “Creemos que el esfuerzo ha valido la pena, por toda la alegría que tenemos por el desarrollo de nuestras vacunas”, concluyó.

La máster en Ciencias Aurora Delahanty Fernández, especialista del Área de Desarrollo y Producción de Pruebas-Diagnóstico en el Centro de Inmunoensayo (CIE), comenzó su intervención refiriéndose al aporte de la institución para llegar a los candidatos vacunales contra la COVID-19 desarrollados en Cuba.

Desde su fundación, el CIE ha desarrollado diagnosticadores para varias áreas de salud en el país. “En el último año, ha desarrollado cinco ensayos diagnóstico, basados en la tecnología SUMA, tres de ellos para la detección de anticuerpos de clase IgG e IgM y anticuerpos totales, son pruebas de utilidad para hacer el seguimiento de las personas que han pasado la enfermedad, comprobar su respuesta inmune y ver si han obtenido anticuerpos o no”.

Delahanty Fernández precisó sobre el último ensayo registrado por el Cecmed para la detección de antígeno del SARS-CoV-2, que posibilitará apoyar el diagnóstico del virus. Además, el IPK ha recomendado su uso en el país al quinto día del primer PCR positivo.

“Como tenemos laboratorios en todo el país, se puede procesar un gran número de muestras en un tiempo relativamente corto y con una tecnología totalmente cubana”, resaltó.

Comentó que en este mes el CIE continuará trabajando en el proyecto del PCR cubano y, en cuanto a las vacunas, el centro ha desarrollado ensayos para la detección de anticuerpos contra la RBD.

Respecto a  la utilidad de esto último, explicó que siempre es importante cuantificar los anticuerpos que las personas van a tener. “Sobre todo en los ensayos clínicos fase I, fase II y fase III, para ver cómo ha sido la respuesta inmune de los sujetos que han sido inmunizados, comprobar si lo que se está haciendo tiene resultados o no, y pasar entonces a la próxima etapa”.

Teniendo en cuenta que el Centro de Inmunoensayo no desarrolla vacunas, sino que es parte del estudio clínico, y su función es apoyar con su diagnosticador para hacer cuantificación de anticuerpos, Delahanty Fernández destacó el papel del Cecmed como certificador del trabajo del CIE.

“Supervisa cómo lo hace, dónde se guardan las muestras y dónde están los reactivos, lo cual, a la vez, nos permite a nosotros ser parte de este estudio clínico”, dijo.

“Todo esto ha sido fruto del desarrollo de la ciencia cubana y, en especial, del CIE, que ha ganado experiencia en los diagnosticadores para enfermedades infecciosas. Algunos de los que participamos en el estudio de la COVID-19, ya hemos participado antes en otros, como el de la vacuna cubana contra la hepatitis B. No llegamos a este momento en cero, tenemos una experiencia, un camino recorrido en el tema de las vacunas”, afirmó.

Recordó la visita al CIE esta semana del presidente cubano, Miguel Díaz-Canel. “Ahí le mostramos nuestros resultados en la lucha contra la COVID-19, los equipos formados para afrontar esta situación, y nos reiteró la frase dicha por Fidel al inaugurar el CIE, cuando afirmó que el pueblo esperaba mucho de nosotros”.

“Nuestro presidente nos dijo que eran ciertas e importantes las palabras de Fidel, que ‘el pueblo seguirá esperando de ustedes y ustedes seguirán dándole al pueblo’. Y esa es nuestra máxima. Seguiremos dándole al pueblo lo que necesite, trabajando en todas las batallas de la salud, luchando por esta patria que es Abdala, para seguir siendo cada día más soberanos. A eso nos dedicamos en el CIE y en los demás centros de BioCubaFarma”.

Según explicó la Coronel Mereida Rodríguez Acosta, Directora del Centro de Investigaciones Científicas de la Defensa Civil, esa institución surgió para el enfrentamiento a graves epidemias, lo cual le permite poseer un laboratorio de alto nivel de seguridad biológica. Gracias a él —dijo— fue posible responder de forma rápida, precisa y oportuna, a la presencia de la COVID-19 en el país.

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“Recalificamos nuestro laboratorio y preparamos al personal. A su vez, evaluamos el riesgo en todos los procesos. Allí hemos procesado más de 80 mil muestras, pero también logramos el primer aislamiento en Cuba del SARS-CoV-2”, apuntó.

La especialista explicó que gracias a ese avance fue posible adentrarse en otros tipos de investigaciones, como los estudios de infectividad y los ensayos de neutralización. En estos últimos estudios —comentó— estandarizaron el procedimiento para el resto de los laboratorios del país. “Esos ensayos nos permiten no solo detectar los títulos de anticuerpo, sino saber si esos anticuerpos son capaces de eliminar el virus”.

La Coronel Mereida Rodríguez explicó que durante el último año se han fortalecido los vínculos con otros centros científicos vinculados al enfrentamiento a la pandemia.

Mientras tanto, comentó sobre las evaluaciones de la capacidad neutralizante de los candidatos vacunales cubanos en animales. “En conejos y ratones las biomoléculas propuestas indujeron la formación de anticuerpos neutralizantes. Eso permitió a la entidad reguladora aprobar el inicio de los ensayos clínicos”.

“En nuestra institución hemos trabajado en la recepción, almacenamiento, ensayo y resultados de cada muestra, pasando por el aseguramiento de la calidad tanto con controles internos como externos. Los resultados los discutimos en reuniones técnicas”, agregó.

De igual manera, la especialista comentó que, a partir del aislamiento viral, se han realizado estudios de infectividad en modelos de animales. “El biomodelo utilizado fue susceptible a la infección con SARS-CoV-2 y reprodujo un proceso infeccioso respiratorio similar a la COVID-19 en humanos. Lo que puede facilitar la rápida evaluación de candidatos vacunales y terapeúticos a un costo relativamente inferior, comparado con otros modelos animales”.

Finalmente, el Lic. Yury Valdés Balbín, Director del Instituto Finlay de Vacunas, explicó que todas las personas vacunadas en los estudios de intervención y en los estudios clínicos reciben un monitoreo. “El pueblo que confíe en sus científicos. La ciencia lleva tiempo, y mientras tanto hay que seguir cuidándose”, concluyó.

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