Por: Oscar Figueredo Reinaldo, Thalía Fuentes Puebla, Arleen Rodríguez Derivet, Lisandra Fariñas Acosta

 

La medicina personalizada se ha convertido en una de las principales estrategias de atención médica en el mundo, y Cuba no es la excepción. La Dra. Beatriz Marcheco Teruel, directora del Centro Nacional de Genética Médica y presidenta de la Sociedad Cubana de Genética Humana, comentó que Cuba ha comenzado a caminar en el desarrollo e implementación de esta iniciativa país.

La especialista detalló que la medicina personalizada se basa en la identificación de peculiaridades genéticas de cada individuo, que pueden predisponer a padecer determinadas enfermedades o protegerlo de otras. Pero, además, se considera el contexto en que vive cada persona, incluyendo su historia personal de salud, su familia y las condiciones que lo rodean. Este enfoque de atención médica se aleja de la medicina centrada en enfermedades y se enfoca en el individuo y su entorno.

 

“A inicios de este siglo aparece la oportunidad no solo de identificar aquellas alteraciones en el ADN que están directamente relacionadas con el origen de determinadas enfermedades sino también de identificar cambios en la secuencia que predisponen a unas personas más que otras a padecer determinadas enfermedades que transcurren en familias. Tienen la característica de que se necesita además de la alteración genética, un grupo de factores que rodean a nuestras vidas cotidianas o sea los contextos en los que viven los individuos y donde esos factores están interactuando con la información genética para que esas enfermedades detonen o debuten”, añadió.

Marcheco Teruel marcó como punto de partida para la medicina personalizada las investigaciones desarrolladas en 2016 durante el mandato del presidente Obama cuando este anunciara la primera iniciativa nacional de medicina personalizada en los Estados Unidos.

“Desde entonces, 16 países europeos y algunos países de Asia y Oceanía han seguido el ejemplo. Ahora, Cuba se une a esta lista”.

El Consejo Nacional de Innovación del país ha aprobado la iniciativa y Cuba está preparada para comenzar a desarrollar su medicina personalizada, acuñó.

“Aunque no cuenta con los mismos recursos tecnológicos que otros países, Cuba tiene un sistema de salud organizado y recursos humanos preparados para el desafío. Además, la población cubana es altamente educada y se espera que participe activamente en el cuidado de su propia salud”.

Para asegurar la iniciativa país de medicina personalizada, Cuba desarrolla áreas estratégicas como un marco regulatorio y ético, biomarcadores para el diagnóstico, bancos de muestras biológicas, tecnologías de información y formación de recursos humanos. También se busca caracterizar el genoma cubano, que es un genoma muy especial, apuntó Marcheco Teruel.

“Tenemos un área que está dirigida al desarrollo de biomarcadores. Los marcadores son herramientas que utilizamos para diagnóstico o para caracterizar determinadas características, valga la redundancia, genéticas de nuestra población. Contamos además con un área sobre las tecnologías de la información un área para los bancos de muestras biológicas porque debemos conservar ADN y otras muestras biológicas; así como un área para la formación de recursos humanos”, dijo.

Con la voluntad política y los recursos humanos preparados, Cuba está lista para comenzar su camino en el desarrollo de la medicina personalizada y ofrecer una atención médica más centrada en el individuo y su entorno, concluyó.

¿Qué relación tiene la medicina personalizada y la farmacogenética?

Por su parte, la Dra. C Hilda Roblejo Balbuena, investigadora del Centro Nacional de Genética Médica, destacó la importancia de llevar los resultados de las investigaciones a la práctica clínica en la medicina personalizada y la farmacogenética.

“La farmacogenética es la parte de la genética que se encarga de evaluar la variabilidad en la respuesta a las drogas (medicamentos) en función del perfil genético de los individuos. Esta área de desarrollo clave tiene como objetivo evaluar de predecir cuán efectivo puede ser un tratamiento para un paciente en función de su perfil genético”, detalló.

La Dra. Roblejo Balbuena explicó que cuando los médicos indican un tratamiento farmacológico, existen cuatro escenarios posibles. El escenario ideal es que el medicamento resulte beneficioso y no produzca reacciones adversas. Sin embargo, existen otras tres posibilidades, en las que el medicamento tenga efectos adversos o no logre el efecto terapéutico deseado.

En otro momento del programa radio-televisivo, la experta comentó que “la variabilidad en los genes que codifican proteínas que pueden tener acción enzimática, pueden ser receptores o transportadores de los medicamentos, puede ser evaluada a través de los perfiles fármacos”.

“Es importante identificar aquellos individuos cuyos genes codifican proteínas que no van a ser lo suficientemente funcionales, lo que puede ocasionar efectos adversos, o aquellos individuos cuyas proteínas van a tener una función aumentada en comparación con la media, lo que puede ocasionar un fracaso terapéutico” añadió.

Roblejo Balbuena señaló que es importante tener en cuenta las singularidades del genoma cubano. Por ejemplo, en la población cubana hay un gen que confiere una mayor hipersensibilidad al uso de la carbamazepina, lo que constituye un punto de vigilancia en el momento en que se definan qué biomarcadores deben ser estandarizados en la población cubana.

“Es importante destacar que hay un por ciento importante de medicamentos de uso común que ya tienen incorporado en las fichas técnicas de los medicamentos la indicación de un biomarcador, aunque esta información es heterogénea entre las diferentes agencias reguladoras. En este camino, hay que avanzar para implementar marcadores que constituyen una necesidad, como en el caso de la hipertensión arterial, la carbamazepina, el cocedal y la codeína”.

Igualmente destacó la importancia de atemperar los estudios fármaco genéticos a las características de la población cubana, y de diseñar una estrategia cubana clara y específica para el desarrollo de los biomarcadores fármaco genéticos.

En cuanto a la contraindicación de medicamentos, la especialista explicó que las empresas farmacéuticas pueden alertar sobre la necesidad de genotipar en determinado biomarcador en poblaciones determinadas antes de consumir el medicamento, pero no siempre la contraindicación está relacionada con un biomarcador fármaco genético.

“Es importante incorporar en la práctica la cultura de qué biomarcador fármaco genético está relacionado con el uso del medicamento que se está indicando al paciente”.

Balbuena confía en los recursos humanos que tiene Cuba para el desarrollo de la medicina personalizada, y resaltó el trabajo que ha venido desarrollando la Universidad de Ciencias Médicas de Las Tunas en la creación de una cátedra multidisciplinaria de medicina genómica. También se propone extender esta experiencia al resto de las universidades del país y avanzar en la introducción de otros contenidos en las carreras de las ciencias médicas, y en la formación de otros perfiles profesionales.

¿Qué se está haciendo en el Instituto de Hematología e Inmunología?

Durante su intervención en el espacio televisivo el Dr. Arturo Chang Monteagudo, investigador y subdirector de Medios de Diagnóstico del Instituto de Hematología e Inmunología, aseguró que en su institución ya se puede hablar de medicina personalizada.

“Aunque el concepto de medicina de precisión y personalizada es relativamente nuevo, de la última década, venimos dando pasos que quedan enmarcados en esta clasificación”.

Por ejemplo, la búsqueda de sangre compatible para un receptor. La sangre hay que compatibilizarla, explica el especialista, y el donante y el receptor no pueden ser cualquiera. “Muchas veces el estudio de estas diferencias individuales no tiene que ser necesariamente a nivel de los genes, sino que se puede estudiar el producto del gen que en este caso son los sistemas de grupos sanguíneos. Por lo tanto, la búsqueda de sangre compatible es como buscar el medicamento indicado para un receptor”.

El doctor ejemplificó con un caso de un neonato que está ingresado actualmente en el González Coro y necesitó una transfusión de sangre y sus únicos donantes posibles estaban en Santiago de Cuba. “Era un conflicto materno fetal y había que buscar un donante que fuera compatible. Llegó la sangre a tiempo al Instituto de Hematología y ahí estaba nuestro personal hasta altas horas de la noche esperando para caracterizar esa sangre y poder transfundir al neonato”.

Eso es medicina de precisión, agregó Chang Monteagudo, no es solo llegar a los genes o estudiarlo con equipos costosos ni poner medicamentos de última generación, sino estudiar esas diferencias genéticas en un contexto biopsicosocial, el familiar, el ambiente y el contacto con los pacientes. 

“Además del estudio de la inmunohematología, también estudiamos la histocompatibilidad del trasplante. Por ejemplo, una persona que requiera el trasplante de médula ósea requiere de un donador que aporte sus células y que sea genéticamente compatible. Los posibles donantes se encuentran más fácil entre la familia, pero cuando no existe hay que buscar uno entre un millón de donantes, y el tratamiento con la célula progenitora hematopoyética es probablemente una de las estrategias de más precisión.  

Igual ocurre en el trasplante de órganos sólido, donde no hay que tener una compatibilidad genética tan elevada como en el de células madres. “Aquí se evidencia la importancia de la interacción de esos genes con el ambiente. No hacemos nada con poner un órgano compatible y que otros factores influyan en un posible rechazo”.

Según el doctor en el Instituto hacen las clásicas técnicas de citogenética, de genética molecular, y de PCR cualitativo y en tiempo real que permiten detectar las enfermedades onco homatológicas, trazar una estrategia terapéutica, dar los pronósticos de la enfermedad y evaluar la respuesta a los tratamientos.

“No siempre nos vamos al gen, sino que también vamos al producto de los genes y tenemos un departamento de citometría de flujo donde caracterizamos esas células de los enfermos y poder luego trazar la estrategia terapéutica”.

La medicina debe ser necesariamente personalizada, comentó el especialista, porque no hay enfermedades sino enfermos y sobre la base de esos paradigmas de prevención, es que se establecieron los nuevos conceptos de la medicina de precisión con un factor económico y un trasfondo de costo beneficio.

Chang Monteagudo concluyó su intervención asegurando que el Instituto de Hematología e Inmunología está preparado para insertarse en esa iniciativa del país de apostar por una medicina especializada.

Desde el CIGB

En otro momento del espacio televisivo, el doctor Gerardo Guillén Nieto, director de Investigaciones Biomédicas del CIGB, sobre si Cuba está preparada para enfrentar esta revolución en la personalización de la medicina, dijo que desde hace muchos años se trabaja en la personalización de los tratamientos con las drogas farmacéuticas que desarrollan.

“Se le envió a BioCubaFarma. Hay más de 60 proyectos biológicos o de moléculas farmacéuticas basadas en péptidos y proteínas que se producen en diferentes centros del CIGB o están en investigación en estos momentos. En el Centro de Ingeniería Genética hay más de 30 proyectos diferentes de biológicos en diferentes áreas: contra el cáncer, enfermedades crónicas como la diabetes, o enfermedades autoinmunes o relacionadas con el cerebro, la neuroprotección o la cardioprotección”.

Como parte integral de esos proyectos, aseguró el especialista, están buscando biomarcadores que permitan, por un lado, identificar el mecanismo de acción de estos biológicos, y luego se detectan los biomarcadores, que permiten en los estudios clínicos o en la aplicación en poblaciones cuando los medicamentos están registrados, optimizar y re direccionar el uso de estos medicamentos para cada individuo.

Para ese fin se basan en las técnicas que expusieron los panelistas anteriores y que se dominan desde hace muchos años.

Guillén Nieto ejemplificó que el tratamiento de elección para el Glioblastoma multiforme, un tipo de cáncer cerebral, es la temozolamida, que actúa en la membrana de la célula, la traspasa y fija el material genético. Luego muere la célula cancerígena y de esa forma destruye el tumor.

“Hay pacientes que son resistentes a este tratamiento y no tiene efecto el medicamento. Para esos casos usamos el heberferon, una mezcla de interferones alfa y gamma. Cuando se administran juntos el heberferon y la temozolamida se ha probado experimentalmente que disminuye esa resistencia al medicamento. De una expectativa de vida que no era mayor de tres meses este paciente puede tener más de un año y hasta tres”.

Tenemos otro proyecto que es un péptido antitumoral, que también se encuentra en estudio clínico en cáncer cervicouterino, cáncer de pulmón y en leucemia, señaló Guillén Nieto.

“Lo que hemos identificado haciendo estos estudios de farmacogenómica, de proteómica, buscando todas las proteínas…”, dijo.

El director de Investigaciones Biomédicas del CIGB recalcó que la farmacogenómica está relacionada con los cambios que ocurren en estas moléculas, es decir en el material genético (DNA), o en las proteínas que se traducen a partir de la información de este material genético; o también en los niveles de expresión de esas proteínas.

Ello está vinculado—sostuvo— con la mayor sensibilidad o no a un medicamento.

“Hemos identificado para este péptido antitumoral que él actúa a través de varios marcadores, entre los que se encuentran la proteína Kinasa CK2 (una enzima fosforilada que se traduce en señales a partir de esa fosforilación, es decir la adición de un grupo fosfato a cualquier otra molécula). En este proceso interviene el péptido desarrollado con el código CIGB-300 lo cual también influye en los niveles de otra proteína: la B23. Dichos marcadores están muy relacionados con la efectividad del medicamento”, detalló el científico.

Puntualizó que aunque el péptido está en estudio clínico con estos fines, los marcadores sí están identificados, si bien hay que validarlos en estudios clínicos o poblacionales con mayor número de pacientes. Mencionó que hasta el momento los estudios realizados muestran que en la medida que disminuye la proteína B23, se correlaciona con el efecto terapéutico del medicamento, por lo cual es un tratamiento que se puede seguir por este marcador ya identificado en ese proyecto.

Guillén Nieto se refirió además a otro péptido antitumoral en desarrollo en el CIGB: el CIGB 552. “Se identificó también mediante estos métodos de precisión el biomarcador COMMD1. Las personas sanas tienen altos niveles de esta proteína. Sin embargo, las personas que por ejemplo tienen cáncer de mama o de próstata, o metátstasis, tienen disminuidos los niveles de esta proteína. Este medicamento justamente lo que hace es incrementar los niveles de esa proteína, de ahí su efecto antitumoral pues inhibe la proliferación del tumor. El biomarcador también permite identificar en qué tumores el medicamento puede tener acción positiva y en cuáles no, teniendo en cuenta aquellos que estén mediados por la expresión de este biomarcador”, dijo.

El científico habló además de un fármaco neuroprotector: el CIGB 845, una combinación del factor de crecimiento epidérmico y una pequeña proteína citoprotectora, y que está dirigido contra la isquemia cerebral.

Según explicó el fármaco se encuentra en estudios clínicos avanzados fase III. “Utilizando tecnologías de proteómica estudiamos todas las proteínas que componen la célula, el organismo y vemos cuáles incrementan su expresión y cuáles la disminuyen en presencia del medicamento y por lo tanto están relacionadas con la actividad biológica del fármaco”, refirió.

Agregó que de este modo se puede no solo guiar el tratamiento con dichos marcadores sino también predecir en qué procesos patológicos el medicamento puede tener efecto; procesos que están mediados por esos procesos biológicos que a su vez son modificados por la acción del fármaco. “Esa es la fortaleza que tiene poder identificar esos mecanismos de acción y los biomarcadores que pueden guiar la terapia”, sostuvo.

De acuerdo con el director de Investigaciones Biomédicas del CIGB no solo hay que medir los biomarcadores en los pacientes, sino que durante el desarrollo de los medicamentos se puede optimizar a qué característica de los pacientes va dirigido ese medicamento. Ya después se puede tratar a esas personas y se convierte en una terapia dirigida sin necesidad de estar evaluando en todos los casos los biomarcadores.

Guillén Nieto se refirió al Jusvinza, un producto del CIGB conocido por su amplio uso durante los momentos más duros de la pandemia de covid-19 en el país.

Dicho producto estaba desarrollado inicialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide—explicó— y debido al conocimiento de ese mecanismo de acción y haber estudiado todos los marcadores que son modificados por este péptido, pudimos entonces asociarlo con los mecanismos de acción patogénicos que estaban ocurriendo en la covid-19, como la llamada tormenta de citoquinas. Por tanto, aplicarlo en los pacientes que padecían la enfermedad.

Recordó el estudio desarrollado con el fármaco en el hospital naval (hospital militar Luis Díaz Soto) respecto a los biomarcadores de inflamación, los cuales se comprobó que disminuían significativamente en aquellos pacientes que recibieron el medicamento. Similar ocurre con los biomarcadores de coagulación, tan importantes en la covid, los cuales también disminuyen con la aplicación del péptido. Ello contribuye a evitar la severidad de la enfermedad y con ello la muerte, pero también ayuda a prevenir las secuelas.

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“Estos tratamientos que aplicamos en la covid hicieron posible que la mortalidad fuese inferior, pero que también menos pacientes pasaran a estadios graves y severos de la enfermedad; cifras últimas que se comportaron alrededor del 4% de los pacientes contagiados y fueron disminuyendo en la medida en que se optimizaron los tratamientos, cuando en el mundo se registraba un 10% de pacientes en estado grave o crítico”, subrayó.

Durante la pandemia los biomarcadores permitieron decidir, por ejemplo, incrementar la dosis para los pacientes críticos, aquellos obesos y los nefrópatas. En el caso de estos últimos acortar incluso la frecuencia de los tratamientos, detalló el especialista.

En relación a la artritis reumatoide, blanco inicial de Jusvinza, Guillén Nieto explicó que el péptido media los procesos inflamatorios que son característicos de patologías diversas, lo cual hace que el fármaco tenga un amplio espectro de potenciales aplicaciones para las cuales se realizan estudios clínicos en este momento.

“Para la artritis reumatoide identificamos un biomarcador específico de la enfermedad. En esta patología autoinmune ocurre una modificación que se denomina citrulinación de proteínas, donde ocurre un cambio de arginina (un aminoácido) por citrulina. Este se convierte en un marcador de la enfermedad, las proteínas citruniladas, porque entonces el individuo desarrolla anticuerpos contra esta modificación que ocurrió en las proteínas. Los anticuerpos son sencillos de detectar y se puede seguir el efecto del medicamento: en la medida que disminuyen así es la mejoría que está teniendo la persona”, apuntó.

El experto refirió que son varias las instituciones científicas donde se estudian los biomarcadores contra diversas enfermedades, como el CIGB, el Centro de Inmunología Molecular (CIM), el Centro de Nuerociencias, el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (Cidem)… “Muchas de las investigaciones las hacemos en colaboración”, señaló.

Ejemplificó que el CIM tiene medicamentos en uso extensivo en el sistema de salud, como es el Nimotuzumab, un anticuerpo monoclonal que reconoce el factor de crecimiento epidérmico e impide que este interaccione con su receptor y estimule la proliferación y el crecimiento de las células del tumor, que tienen una elevada expresión del EGF. De ahí que por los niveles de EGF se puede seguir la efectividad del tratamiento. De similar modo ocurre con el Itolizumab y otros medicamentos, precisó.

Guillén Nieto sostuvo que si el medicamento sale con los biomarcadores identificados como parte del proceso de investigación ello representa una ventaja, pues son muy importantes en la evaluación clínica, el desarrollo clínico de los medicamentos, pues permite optimizar y personalizar las indicaciones de los diferentes fármacos.

¿Está Cuba en condiciones de desarrollar la medicina de precisión?

“Muchas de las personas que nos escuchan ahora hablar de estos temas pueden estarse preguntarse cómo si cuando en ocasiones se va al hospital y faltan reactivos para estudios o medicamentos para determinadas dolencias o una jeringuilla u otro insumo, ¿cómo vamos a estar hablando de este sueño?”, reflexionó la doctora Marcheco Teruel.

“Para nosotros como médicos es dura la situación actual de crisis y para quienes estamos cerca por la responsabilidad y las tareas que cumplimos estamos cerca de cómo se trabajan estas soluciones a las condiciones que se están presentando, sabemos de un esfuerzo enorme que se está haciendo desde el Ministerio de Salud Pública”, apuntó la directora del Centro Nacional de Genética Médica.

Para la especialista, Cuba no puede renunciar a este sueño. “Nosotros no podemos distanciarnos de aquello que está en la frontera del conocimiento médico y que es un sueño que hoy nos puede parecer muy lejano, pero que mañana pudiésemos dar un salto y pasar de donde estamos al lugar que hace realidad este sueño”, dijo.

“Por eso nosotros no podemos sencillamente resignarnos a esperar para organizar, concebir, convocar a la realización de este sueño a que resolvamos estos otros problemas. En paralelo tenemos que ser capaces de ir utilizando las fortalezas que tenemos, superando determinadas debilidades, realizando alianzas entre todos los actores de la sociedad cubana, con las capacidades que están instaladas en el país en universidades, en centros de investigación, en centros de salud”, agregó.

Se trata de ir diseñando cómo podemos organizar esas capacidades—sostuvo la presidenta de la sociedad cubana de Genética Humana—, lo cual requiere movilizar recursos financieros que no pueden competir con los recursos que se están destinando a resolver los problemas más urgentes de la salud pública.

En ese sentido, dijo que hay otra área estratégica que le corresponde al equipo de servicios médicos cubanos del Minsap, que son los que están pensando las vías para que no compita con la cotidianidad la movilización de estos recursos.

Ello implica que dicha iniciativa debe organizarse por etapas en el país y es preciso anticipar aquellas etapas que requieren menos recursos tecnológicos que son más costosos e ir avanzando.

“Se puede avanzar muchísimo, y además de todos los actores que hemos mencionado, estamos convocando a los nuevos actores económicos del país. Este equipo trasciende al Ministerio de Salud Pública pero lo coordina directamente el Ministro de Salud, el doctor José Angel Portal Miranda, que está extremadamente comprometido y motivado con el desarrollo de esta iniciativa. Estamos hoy convocando a jóvenes que están hoy trabajando en las mipymes, los cuales son graduados de nuestras universidades en carreras como cibernética, ingeniería informática… Estamos pensando en tener en un plazo breve de tiempo, antes de que concluya el año, una aplicación para móviles, que resulte atractiva como para que le interese a cualquier persona tener el árbol genealógico de tu familia, y con ese árbol genealógico saber cuáles son las enfermedades que han padecido los miembros de esa familia. Ya con ese dato nosotros hacemos medicina personalizada, porque empezamos a identificar factores de riesgo desde el punto de vista genético, pero también no genético, porque las familias comparten una cultura, un ambiente, desarrollan predilecciones por determinados alimentos, practican determinados hábitos saludables o no”, explicó la experta.

En su opinión, “si se comienza a interactuar con la población cubana a través de una aplicación para móviles —y además pedimos públicamente al Ministerio de Comunicaciones que piense en la posibilidad de que la aplicación no consuma datos—estamos tratando, identificando y promoviendo salud. Esa información empodera a las personas en relación al cuidado de su salud y acompaña al personal médico en esa construcción de salud para el individuo y su familia”, apuntó.

A ese perfil familiar que se construye se le puede añadir un cálculo del riesgo, puntualizó.

Mencionó que hoy trabajan en la aplicación miembros de la mipyme WTS,  jóvenes de la Facultad de Matemática de la Universidad de La Habana, que hoy construyen un perfil para llevar la historia del embarazo de una mujer, y se pueda “reconstruir la vida de ese niño desde antes de nacer. Estamos propiciando una organización para la iniciativa país que considere la realidad que no podemos obviar y que necesita, además de la participación de todas esas instituciones mencionadas, de la participación fundamental de nuestra gente, de nuestra población”, subrayó Marcheco Teruel.

“Las personas pueden convertirse en una suerte de promotores de su salud individual y familiar. Nuestro sueño comienza a aterrizarse por ahí, con que cada cubana o cubano comience a registrar datos de su historia familiar y desde ahí comenzamos a calcular sus riesgos”, precisó.

Ello—por supuesto con el consentimiento de las personas—es información que puede pasar a una base de datos y nos permite establecer rangos de comportamiento de salud en la población cubana, lo que luego vamos a asociar al genoma. “Tenemos que tener claro que estamos hablando de un paradigma de salud en cual las tecnologías de la información, los avances tecnológicos de la genética, pero la participación de las personas en esta medicina que también se denomina medicina de las cinco P, predictiva, preventiva, participativa, precisa y personalizada. Llegamos a la era de este nuevo modo de entregar salud, producir salud, al que sencillamente no podemos quedarnos al margen, porque para la sociedad cubana actual es una necesidad impostergable por sus propias características: una población que se contrae y envejece. Para sostener un país se necesita una población con salud”, señaló la experta.

“Que empecemos a hablar de este tema además, no solo encuentra en el escenario internacional admiración, respeto y reconocimiento a la capacidad de un país que tiene todas las dificultades económicas que sabemos, pero que no deja de soñar, sino que además abre puertas a colaboraciones, investigaciones y proyectos conjuntos con otros países”, concluyó.